COINVOLGIMENTO OSSEO NELLE SPONDILOARTRITI: RUOLO DELL’INTERLEUCHINA 17A

AUTORI:

Maurizio Rossini

UOC Reumatologia, Azienda ospedaliero-universitaria di Verona, Verona

Il modello delle Spondiloartriti (SpA), caratterizzate com’è noto da un coinvolgimento osseo patologico sia focale che sistemico e sia osteolitico che osteoformativo, è l’espressione del complesso, intrigante ed ambiguo ruolo dell’interleuchina 17A (IL17A) in particolare.

Per comprendere il ruolo dell’IL17A nella patogenesi del coinvolgimento osseo in corso di SpA è necessario innanzitutto ricordare alcune recenti acquisizioni derivate in particolare dallo sviluppo di nuove tecniche di imaging. L’applicazione della nuova tecnica di tomografia computerizzata quantitativa periferica ad alta risoluzione (High-resolution peripheral quantitative computed tomography, pQCT) ha in particolare consentito di:

  • Identificare e descrivere più precocemente e meglio le lesioni entesitiche, tipiche delle SpA, consentendo inoltre una più facile differenziazione da quelle osteofitiche (Finzel et al, Arth Rheumatol, 2014).
  • Documentare la presenza di lesioni entesofitiche già nei pazienti con psoriasi, senza ancora alcun segno di artrite (Simon et al, Ann Rheum Dis, 2016), supportando un’evidente continuità tra le due manifestazioni cliniche.
  • Documentare meglio della Risonanza Magnetica la presenza delle lesioni focali, sia erosive che focali (Kampylafka et al, Art Res Ther, 2018) (Fig. 1).
  • Quantificare meglio sia le lesioni erosive che quelle entesofitiche nei pazienti con artrite psoriasica, dimostrandone un’evidente correlazione con l’avanzare dell’età e la loro presenza, anche se con prevalenza inferiore, anche nei pazienti con sola psoriasi ed addirittura nei controlli sani (Simon et al, Arth Res Ther, 2018) (Fig. 2).
  • Documentare l’assenza di una significativa progressione delle lesioni focali in corso di trattamento, in particolare con anticorpi anti-IL17 (Kampylafka et al, Art Res Ther, 2018).
  • Documentare la presenza di alterazioni ossee microstrutturali sistemiche (es. a livello di radio e tibia) oltre a quelle assiali in corso di SpA (Klingberg et al, Arth Res Ther, 2013) (Fig. 3).
  • Documentare alterazioni microstrutturali dell’osso, sia quantitative che qualitative, sia trabecolari che corticali, nell’artrite psoriasica e già nella psoriasi (Kocijan et al, JBMR, 2015) (Fig. 4).
  • Documentare la compromissione in particolare dell’osso corticale in corso di SpA anche assiali e non radiografiche, peraltro già in fase precoce (Neumann et al, Arth Res Ther, 2018)
  • Documentare il beneficio in termini di prevenzione delle lesioni microstrutturali, sia a livello corticale che trabecolare, dell’approccio al trattamento delle SpA con farmaci biologici anziché convenzionali (Simon et al, Arth Res Ther, 2019) (Fig. 5).

Figura 1. Confronto tra HR-pQCT e MRI nell’identificazione di entesofiti ed erosioni

Figura 2. Quantificazione degli entesofiti e delle erosioni ossee con HR-pQCT

Figura 3. Valutazione della microarchitettura ossea tramite HR-pQCT in pazienti con SpA

Figura 4. Alterazioni quantitative e qualitative della trabecolatura e dello spessore corticale in corso di psoriasi e PsA

Figura 5. Effetti dei bDMARDs sulla microstruttura ossea

 

Pertanto in corso di SpA vi è evidentemente un’alterazione del rimodellamento osseo, cioè dei processi di riassorbimento e di neoformazione ossea, ovvero rispettivamente dell’attività osteoclastica ed osteoblastica, che potrebbe essere completamente diversi a livello sistemico o focale e che cercheremo di interpretare alla luce degli effetti noti e contradditori dell’IL17A.

Innanzitutto vanno ricordate le molteplici ed eterogenee origini cellulari dell’IL17A, che vede il coinvolgimento sia di cellule dell’immunità innata che di quelle dell’immunità acquisita (Rossini et al, Rheumatol Int, 2016) (Fig. 6): ciò può condizionare il diverso ruolo dell’IL17A nel coinvolgimento osseo semplicemente in relazione alla diversa distribuzione istologica delle diverse componenti cellulari attivate in corso di SpA. Per quanto riguarda il ruolo dell’IL17A nei confronti dell’osteoclastogenesi non vi sono dubbi sui suoi effetti generalmente favorenti la differenziazione e l’iperattivazione osteoclastica, a differenza di altre citochine (Adamopoulos et al, Nat Rev Rheumatol, 2015) (Fig. 7). Lo fa sia direttamente che indirettamente, attraverso la stimolazione di altre cellule e l’induzione della produzione e/o secrezione di altre citochine pro-osteoclastiche (Rossini et al, Rheumatol Int, 2016) (Fig. 8).

Figura 6. Principali origini celulari dell’IL17A

Figura 7. Osteoclastogenesi: effetti delle diverse citochine

Figura 8. Effetti della carenza estrogenica sui livelli sierici di IL17 Figura

 

Gli effetti della iperattivazione osteoclastica da parte dell’IL17A possono essere clinicamente evidenti e drammatici, come dimostrato in corso di mastocitosi (Rossini et al, Osteoporos Int, 2016) (Fig. 9) o in modelli animali di carenza estrogenica (Tyagi et al, Plos One 2012) (Fig. 10), nei quali in particolare si è anche poi documentato l’effetto preventivo di un trattamento con anticorpi anti-IL17.

Figura 9. Ruolo patogenetico dell’IL 17 nella grave Osteoporosi da mastocitosi

Figura 10. Effetti della carenza estrogenica sui livelli sierici di IL17

 

È noto che si può arrivare ad una perdita quantitativa e qualitativa dell’osso non solo per aumento dell’attività osteoclastica, ma anche per una riduzione di quella osteoblastica. Vi sono in effetti evidenze in vitro che l’IL17 sia in grado anche di inibire la differenziazione e l’attività degli osteoblasti (Kim et al, Oral Bio, 2014; Shaw et al, Arth Res Ther, 2016). In corso di psoriasi sono stati inoltre osservati livelli sierici mediamente inferiori di P1NP, un marker laboratoristico di neoformazione ossea, tra l’altro inversamente correlati con i livelli sierici di IL-17° (Uluckan et al, Science Transl Med, 2016). Si è ipotizzato che ciò possa essere attribuito ad un effetto inibitorio diretto dell’IL17A sul sistema Wnt, notoriamente favorente la neoformazione ossea, e che ciò possa essere impedito dall’uso di anticorpi anti IL17A.

Una forte evidenza dell’effetto inibente dell’IL17A nei confronti della neoformazione ossea la si ha da studi negli animali sulla guarigione di fratture ossee indotte: nella Fig. 11 è evidente l’effetto riparativo impiegando anticorpi anti-IL17, risultato addirittura maggiore di quanto ottenibile ricorrendo a potenti antiriassorbitivi come il denosumab, anticorpo anti RANKL, ed equivalente a quello ottenuto usando un anabolizzante come il paratormone (PTH) (Dixit et al, Osteoporos Int, 2017).

Figura 11. Effetto di anticorpi anti IL 17 sul “bone healing”

Pertanto a livello sistemico l’IL17A contribuisce ad un quadro osteoporotico caratterizzato da una compromissione sia dell’osso trabecolare che di quello corticale e, dal punto di vista patogenetico, da un aumento dell’attività osteoclastica e da una riduzione di quella osteoblastica (Fig. 12). Ne deriva un aumentato rischio di frattura, documentato in effetti sia nell’artrite psoriasica, e già nella sola psoriasi (Ogdie et al, Ann Rheum Dis, 2017), che nella spondilite anchilosante, sia a livello vertebrale che non-vertebrale (Munoz-Ortego, JBMR, 2014).

Figura 12. Alterazioni del rimodellamento osseo nelle SpA

Trattasi di un quadro osteoporotico che nelle SpA non è spesso documentabile con l’approccio densitometrico tradizionale antero-posteriore della colonna vertebrale con tecnica DXA (Dual X-ray Absorptiometry) a causa della concomitanza delle tipiche lesioni patologiche focali di tipo neoformativo che ne compromettono l’accuratezza (Chandran et al, Sem Arth Reum, 2016; Klingberg Arth Res Ther, 2012). Meglio ricorrere in questi pazienti alla valutazione DXA in proiezione laterale della colonna o a quella del femore (Klingberg Arth Res Ther, 2012) od in alternativa alla tecnica QCT, assiale o periferica.

Per comprendere gli effetti “schizofrenici” dell’IL17 sul metabolismo osseo a livello focale, rispetto a quello sistemico (Fig. 12), dobbiamo considerare le quattro diverse condizioni nelle quali può trovarsi ad agire (Fig. 13):

  • la sede peculiare di alcune cellule che la producono
  • la fase della differenziazione osteoblastica in cui può agire.
  • la possibile interazione con altre citochine
  • la possibile interferenza con i sistemi di regolazione locale del riassorbimento e della neoformazione ossea

 

Figura 13. Ruolo dell’IL17 nella patogenesi dell’entesofita

 

L’IL17 è prodotta in gran parte dalle γδ Tcells che sono presenti in maniera particolare a livello delle entesi (Sherlock et al, Nat Med, 2012). Molte di queste cellule hanno recettori per IL23, la quale stimola pertanto la produzione locale di IL17. La diversa distribuzione delle γδ Tcells nei tessuti periarticolari assiali o periferici o la diversa realizzazione locale dell’asse IL23/IL17 potrebbero spiegare alcune differenze nelle manifestazioni cliniche delle diverse SpA, il diverso ruolo patogenetico delle principali citochine coinvolte (IL23, IL17A e TNF) e quindi anche la diversa risposta agli approcci terapeutici anti-citochinici specifici nelle SpA assiali rispetto a quelle periferiche (McGonagle et al, Ann Rheum Dis, 2019). In entrambe queste forme l’IL17A ha un ruolo patogenetico importante, mentre l’IL23 potrebbe averlo rilevante solo nell’ artrite psoriasica (PsA) e meno nella spondilite anchilosante (AS). Recentemente è stato inoltre osservato che vi sono γδ Tcells che seppur non esprimendo recettori per IL23 sono in grado di produrre IL17A (Cuthbert et al, Ann Rheum Dis, 2019).

Fino a poco tempo fa si riteneva che l’eccessiva neoformazione ossea focale tipica delle SpA fosse da attribuire esclusivamente ad un’altra citochina prodotta sempre dalle γδ Tcells: l’IL22 (Sherlock et al, Nat Med, 2012). In realtà anche l’IL17A a livello focale può favorire la neoformazione ossea: lo fa attraverso una sua specifica azione nelle prime fasi della differenziazione osteoblastica ed in particolare stimolando la differenziazione delle cellule mesenchimali in osteoblasti anziché adipociti (Goswami et al, Eur J Immunol, 2009; Huang et al, Cell Death Diff, 2009). Questo processo ha un ruolo fisiologico nei processi di formazione del callo osseo ai fini della riparazione di una frattura (Ono et al, Curr Osteoporos Rep, 2017), ma in condizioni di flogosi cronica, come nelle entesiti, può diventare patologico. È stato dimostrato in particolare che un trauma osseo focale induce la produzione di IL-17A da parte delle γδ Tcells locali, citochina che poi promuove la riparazione ossea contribuendo ad incrementare l’attività osteoblastica (Ono et al, Nat Com, 2016). Quindi nella patogenesi del danno entesitico l’IL17 ha un ruolo non solo nelle prime fasi della flogosi mediante il reclutamento di neutrofili in sinergia con TNF-α, ma anche nella successiva differenziazione delle cellule mesenchimali in osteoblasti, in sinergia questa volta con l’IL22 (Schett et al, Nat Rheum, 2017).

È noto che la compresenza di TNF-α può incrementare l’attività osteoblastica indotta dall’IL17 (Lavocat et al, Bone, 2016); ciò di nuovo si verifica durante il processo di “bone fracture healing”, durante il quale TNF-α, come anche IL6, IL1 e IL23, contribuisce alla differenziazione osteoblastica della cellula mesenchimale indotta da IL17A (Ono et al, Curr Osteoporos Rep, 2017). Si noti di nuovo come si tratti di una condizione che si verifica in maniera ideale ed ahimè patologica durante situazioni di flogosi cronica focale, come tipicamente nelle SpA.

Nel processo patologico di neoformazione ossea focale che porta alla lesione entesofitica va anche considerata la possibile interferenza con i sistemi di regolazione locale del riassorbimento e della neoformazione ossea. In particolare va ricordato che gli osteoclasti non sono presenti nell’interfaccia osteocartilaginea o osteo-fibrocartilaginea tipicamente coinvolta nelle SpA e ciò può di per sè favorire il prevalere di patologici processi di neoformazione ossea in condizioni di flogosi cronica (Sieper et al, Nat Rheum, 2019). Inoltre sono coinvolti sistemi di regolazione dell’attività osteoblastica, come l’Hedgehog, le Bone Morphogenetic Proteins, le PTH related Proteins ed il sistema Wnt (Schett et al, Nat Rheum, 2017). Quest’ultimo in particolare favorisce la differenziazione della cellula mesenchimale in osteoblasti, inibisce l’attività osteoclastica, ed ha dei fisiologici inibitori chiamati sclerostina e DKK1 (Rossini et al, Calcif Tissue Int, 2013). È stato osservato che IL17A può favorire la differenziazione delle cellule mesenchimali in osteoblasti e l’attività di questi ultimi, espressa ad esempio dai livelli di fosfatasi alcalina, mediante la riduzione dei livelli di DKK1 (Osta et al, Front Immunol, 2014). Si ricorda che sono stati descritti in letteratura livelli sierici mediamente ridotti di sclerostina e/o DKK1 nella AS (Rossini et al, Calcif Tissue Int, 2016) ed una loro correlazione inversa con la progressione dei sindesmofiti (Appel et al, Arth Rheum, 2009; Heiland et al, Ann Rheum Dis, 2012). Anche nella PsA, all’opposto dell’artrite reumatoide, sono stati osservati livelli sierici mediamente più bassi, rispetto ai controlli sani, di DKK1 e di uno dei suoi determinanti: il paratormone (Fassio et al, Clin Rheum, 2017). Ebbene il trattamento con secukinumab, un inibitore dell’IL17A, è stato in grado di determinare un rapido incremento dei livelli di sclerostina e di DKK1, fino alla normalizzazione dei livelli di quest’ultimo (Fassio et al, Clin Exp Rheum, 2019). È pertanto possibile ritenere che l’approccio con anti-IL17A non sia solo in grado, come quello anti-TNF, di spegnere l’infiammazione in corso di SpA, ma anche di antagonizzare ulteriormente in maniera specifica la patogenesi della patologica neoformazione ossea.

Punti chiave
  1. IL17A ha un ruolo rilevante nella fisiopatologia del coinvolgimento osseo in corso di SpA
  2. A livello sistemico prevalgono i suoi effetti di stimolazione del riassorbimento osseo e di inibizione della neoformazione ossea, contribuendo all’osteoporosi
  3. A livello locale i suoi effetti possono essere opposti in relazione anche al microambiente cellulare e citochinico concomitante, potendo causare sia lesioni erosive che neoformazione ossea patologico
  4. Vi è il razionale per giustificare che l’approccio anti-IL17A possa determinare benefici sul coinvolgimento patologico osseo sia focale che sistemico, sia osteolitico che osteoformativo, nei pazienti con SpA

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