IL RUOLO DELLA RISONANZA MAGNETICA CEREBRALE CONVENZIONALE NEL LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO CON INTERESSAMENTO NEURO-PSICHIATRICO

AUTORI:

1Massimo Borrelli, 2Ettore Silvagni, 2Marcello Govoni

1U.O.C. Neuroradiologia, Dipartimento di Radiologia, Università di Ferrara e Azienda Ospedaliero-Universitaria S. Anna, Cona (FE)

2U.O.C. Reumatologia, Dipartimento Scienze Mediche, Università di Ferrara e Azienda Ospedaliero-Universitaria S. Anna, Cona (FE)

Introduzione

Il Lupus Eritematoso Sistemico (LES) è una patologia autoimmune sistemica ad eziologia multifattoriale, caratterizzata da interessamento multiorgano e complicanze potenzialmente fatali. L’interessamento Neuropsichiatrico (LES-NP), con manifestazioni a carico del Sistema Nervoso Centrale (SNC) o Periferico (SNP), è una delle complicanze più gravi e difficili da trattare (Govoni M, et al. J Autoimmun 2016), per l’eterogeneità delle manifestazioni cliniche, per i molteplici meccanismi patogenetici che vi sono alla base, per l’assenza di biomarcatori specifici diagnostici o di risposta al trattamento, per la carenza di dati affidabili basati su trial randomizzati controllati che supportino una specifica scelta terapeutica, nonché per l’elevata mortalità e morbilità associate a tale coinvolgimento (Zirkzee E, et al. Lupus 2014; Ahn GY, et al. Lupus 2018). La prevalenza del coinvolgimento neuropsichiatrico (NP) nel LES è molto ampia, potendo variare, a seconda degli studi e dei criteri di inclusione, fra il 37 ed il 95% dei pazienti (Govoni M, et al. J Autoimmun 2016; Hanly JG, et al. Arthritis Rheumatol 2019). Un range così ampio di prevalenza, con importanti differenze a seconda delle casistiche analizzate (Bertsias GK, et al. Ann Rheum Dis 2010), lascia intendere una evidente difficoltà nell’inclusione degli eventi NP, oltre che nell’attribuzione di tali eventi alla patologia autoimmune sottostante (Bertsias GK, et al. Ann Rheum Dis 2010; Bortoluzzi A, et al. Front Med 2018). Se si considerano i criteri classificativi del LES, succedutisi negli anni secondo differenti sets di criteri (Hochberg MC, Arthritis Rheum 1997; Petri M, et al. Arthritis Rheum 2012; Aringer M, et al. Ann Rheum Dis 2019), le manifestazioni NP sono state incluse con differenti definizioni e tipologie, e tale eterogeneità si incontra anche nelle definizioni degli eventi NP incluse nei principali indici clinimetrici (di attività o di danno) (Gladman DD, et al. J Rheumatol 2002; Gladman D, et al. Arthritis Rheum 1996). Per cercare di ovviare a tale tipo di problema, nel 1999, un comitato multidisciplinare di esperti dell’American College of Rheumatology (ACR) ha redatto una lista di eventi NP che possono occorrere in corso di LES (The American College of Rheumatology Arthritis Rheum), corredata da una lista di definizioni, criteri di associazione e di esclusione. Da questa classificazione, in uso ancora oggi e a cui si fa riferimento in tutti gli studi riguardanti il LES-NP, si coglie l’elevata eterogeneità di manifestazioni riscontrabili nel paziente con LES, ed è possibile analizzare come tali eventi varino notevolmente da eventi ad elevata frequenza anche nella popolazione generale (es. cefalea, disturbi del tono dell’umore), ad eventi più specifici per quadri infiammatori sistemici (es. epilessia, stato confusionale acuto), fino ad eventi che suggeriscono una patogenesi ischemica (es. eventi cerebrovascolari) piuttosto che infiammatoria (es. disfunzioni cognitive). La Tabella 1 riporta le 19 sindromi cliniche (12 a carico del SNC e 7 del SNP) inserite nella classificazione ACR del 1999. Nessuna di queste manifestazioni è patognomonica di LES-NP, e per ciascuna di esse è fondamentale un attento processo di esclusione di cause confondenti o favorenti, concomitanti al quadro lupico di base. È stata, infatti, proposta una definizione di LES-NP: “Il lupus eritematoso neuropsichiatrico include le sindromi neurologiche del sistema nervoso centrale, periferico e autonomico e le sindromi psichiatriche osservate in pazienti con LES in cui sono state escluse altre cause”. Nel corso degli anni successivi, molti autori hanno cercato di ovviare al problema della bassa specificità degli eventi inclusi nella classificazione ACR. Ainiala et al. (Ainiala H, et al. Arthritis Rheum 2001) hanno proposto l’esclusione di alcuni eventi ritenuti minori (es. cefalea, disturbi d’ansia, disfunzione cognitiva e depressione lievi, polineuropatie non confermate dall’elettroneuromiografia – ENMG), e sulla base di tale processo hanno proposto una differente classificazione. In realtà, l’esclusione di eventi considerati “minori”, come proposto successivamente anche da altri gruppi di ricerca (Hanly JG, et al. J Rheumatol 2004), potrebbe portare all’esclusione di pazienti con eventi NP lievi, ma comunque attribuibili al LES. Sulla base di queste considerazioni, il gruppo di Studio sul LES-NP della Società Italiana di Reumatologia (SIR) ha proposto un algoritmo di attribuzione degli eventi NP (Bortoluzzi A, et al. BMJ Open 2017), che tiene in conto dell’associazione temporale fra l’evento NP e la diagnosi di LES, della presenza di manifestazioni NP maggiori o minori, di fattori di associazione o di confondimento. Sulla base di questo algoritmo, è possibile fornire una “quantificazione” della probabilità che un evento NP in paziente con LES sia attribuibile o meno al LES (Bortoluzzi A, et al. Front Med 2018). Nel 2010, inoltre, l’European League Against Rheumatisms (EULAR) ha proposto una serie di raccomandazioni per la valutazione ed il trattamento del LES-NP (Bertsias GK, et al. Ann Rheum Dis 2010). Tra le raccomandazioni, vengono proposti il work-up diagnostico e le indicazioni per il trattamento delle principali manifestazioni cliniche. Nel 2019, infine, all’interno delle nuove raccomandazioni EULAR per la gestione del LES (Fanouriakis A, et al. Ann Rheum Dis 2019), viene ribadito che, in caso di eventi NP, la decisione relativa al trattamento deve basarsi su una corretta attribuzione dell’evento NP in causa e considerare il meccanismo fisiopatologico ritenuto più probabile (prevalentemente infiammatorio o ischemico), orientandosi verso una terapia con glucocorticoidi e/o immunosoppressori nel primo caso, con anticoagulanti/antitrombotici nel secondo.

Sia nelle raccomandazioni EULAR del 2010 (Bertsias GK, et al. Ann Rheum Dis 2010), che nelle più recenti raccomandazioni per la gestione della malattia sistemica (Fanouriakis A, et al. Ann Rheum Dis 2019), viene posto l’accento sulle metodiche di neuroimaging, allo scopo di ottenere un migliore inquadramento della manifestazione NP. Ad oggi sono disponibili molte tecniche differenti, utili nello studio dell’interessamento del SNC in pazienti con LES, ma nessuna specifica per il LES-NP. Informazioni utili per una corretta interpretazione diagnostica e per la conseguente decisione terapeutica non possono che essere ottenute associando la fenomenologia clinica dell’evento NP alle alterazioni presenti al neuroimaging; solo in questo modo è possibile stabilire con una migliore approssimazione l’eziologia e quindi l’approccio terapeutico più appropriato. Secondo i dati di letteratura, fino al 40% degli eventi NP in corso di LES si verifica senza corrispondenti anomalie al neuroimaging (paradosso clinico-radiologico); al contrario, molte alterazioni rilevate dalla RM convenzionale in pazienti con LES non sono associate ad una sindrome clinica o a segni neurologici (paradosso radiologico-clinico) (Sarbu N, et al. F1000Research 2015). Inoltre, pazienti con diagnosi precoce di LES hanno un’elevata prevalenza di anomalie al neuroimaging (25%), anche senza evidenti manifestazioni NP (Petri M, et al. J Rheumatol 2008). Già questi dati possono spiegare come il neuroimaging sia utile nell’inquadramento del LES-NP, ma solo una meticolosa integrazione tra clinica, laboratorio e neuroimaging, nel contesto di una valutazione multidisciplinare e di un attento follow up (Magro-Checa C, et al. Rheumatology 2017), possono contribuire al corretto inquadramento diagnostico e terapeutico di tale complicanza.

Ad oggi l’indagine di Risonanza Magnetica (RM) è ampiamente riconosciuta come la metodica di scelta per lo studio dell’encefalo in pazienti con LES (Bertsias GK, et al. Ann Rheum Dis 2010; Appenzeller S, et al. Clin Rev Allergy Immunol 2008), ma rimane condivisa l’indicazione che ogni evento NP in corso di LES debba essere gestito, in acuto, nel medesimo modo in cui si gestirebbe un simile evento in un paziente non affetto da LES. La tomografia computerizzata (TC) è utile nelle emergenze, per valutare eventi NP acuti, come emorragie o infarti cerebrali (Govoni M, et al. J Autoimmun 2016). Infatti, negli episodi acuti ed in condizioni di emergenza un esame RM completo non è sempre disponibile o praticabile sia per la sua lunga durata sia per le possibili condizioni critiche del paziente (difficoltà di raccogliere anamnesi accurata su eventuali controindicazioni ai campi magnetici; artefatti da movimento per ridotta collaborazione del paziente). In questi casi è indicata la TC per la sua rapidità (4 o 5 minuti contro 18 minuti) e la sua più ampia disponibilità anche in centri periferici. In tempi brevi la TC permette di ottenere informazioni che consentono la diagnosi differenziale tra ischemia ed emorragia (iperdensità per stravaso ematico); l’angioTC effettuata estemporaneamente può mostrare il sito di occlusione o la causa della emorragia; le tecniche di perfusione TC consentono di valutare la penombra ischemica (a fini terapeutici: trombolisi si/no). Nelle manifestazioni croniche, la TC è di solito riservata ai pazienti con controindicazioni assolute o relative alla RM e alla diagnosi differenziale con altre patologie cerebrali, come ascessi, tumori, malformazioni, ecc.  L’esposizione a radiazioni ionizzanti rappresenta un limite di questa metodica. L’angiografia digitale a scopo diagnostico è riservata ai pazienti con emorragia subaracnoidea (ESA), solo preliminare all’esecuzione di interventi endovascolari, come l’embolizzazione di aneurismi cerebrali (Torné R, et al. Clin Neurol Neurosurg 2015). Oggi sono preferite, per la loro natura non invasiva, le sequenze RM-angiografiche (RMA).

Tecniche convenzionali di Risonanza Magnetica

Il protocollo standard, per quanto riguarda la RM convenzionale prevede, in base alle raccomandazioni EULAR (Bertsias GK, et al. Ann Rheum Dis 2010), sequenze con pesatura in T1 e T2, sequenze post- contrastografiche, Fluid Attenuated Inversion Recovery imaging (FLAIR), sequenze pesate in diffusione (Diffusion Weighted Imaging – DWI). Altre sequenze che normalmente vengono incluse in una RM convenzionale comprendono sequenze Gradient Recalled Echo (GRE), le GRE T2* (T2 star), le sequenze pesate in suscettibilità magnetica (Susceptibility Weighted Imaging – SWI) ed, eventualmente, le sequenze angiografiche (RMA). Relativamente all’utilizzo del mezzo di contrasto, le raccomandazioni EULAR (Bertsias GK, et al. Ann Rheum Dis 2010) consigliano di aggiungere le sequenze post contrastografiche nella valutazione del paziente con evento NP. Tali sequenze possono migliorare la caratterizzazione delle lesioni riscontrate, potendo fornire informazioni sulla natura infiammatoria di una lesione, o su eventuali alterazioni di barriera emato-encefalica in corso di ictus subacuto. Si sottolinea come sarebbe opportuno che il paziente venisse sempre preparato per un eventuale completamento con mezzo di contrasto, anche alle valutazioni RM successive (follow-up), lasciando allo specialista neuroradiologo la decisione in merito alla necessità o meno di tale completamento una volta analizzate le sequenze di base. Con la RM si possono rilevare molteplici alterazioni di segnale in pazienti con LES-NP: lesioni focali o diffuse della sostanza bianca e della sostanza grigia, grandi infarti, lesioni lacunari, lesioni di tipo infiammatorio, mieliti, emorragie intraparenchimali, emorragie subaracnoidee (ESA), microsanguinamenti cerebrali; l’RM, consente, inoltre, di valutare l’entità dell’atrofia cerebrale, sia focale sia diffusa. In un lavoro di Sibbitt et al. (Sibbitt WL, et al. Semin Arthritis Rheum 2010), gli autori hanno valutato l’associazione tra i reperti di RM in vivo ed i reperti anatomopatologici post-mortem in pazienti con LES-NP, dimostrando una correlazione tra i risultati RM e l’esame istologico. Gli autori hanno studiato in modo prospettico con RM, per oltre 10 anni, 200 pazienti con LES-NP (al basale, dopo un nuovo evento NP e 3 mesi dopo ogni episodio). 22 di loro sono deceduti e 14 sono stati sottoposti ad RM prima del decesso e ad autopsia post-mortem. Le cause di morte sono state: ictus, emorragia cerebrale, sepsi, arresto cardiaco, stato epilettico. I risultati istopatologici hanno dimostrato che il processo patologico era associato a lesioni cerebrovascolari, al grado di attività della malattia ed a eventi trombo-embolici con conseguente ischemia focale o diffusa, infarti cerebrali piccoli e grandi, edema cerebrale ed emorragie cerebrali. Secondo gli autori l’atrofia cerebrale è stata meglio studiata con la RM rispetto agli esami autoptici, probabilmente per la capacità della metodica di valutare gli spazi liquorali ed il volume totale dell’encefalo. Una concordanza del 100% è stata osservata tra RM e autopsie per le lesioni focali acute (infarti o emorragie ed edema citotossico). L’RM presentava anche una sensibilità del 100% nell’individuazione di grandi infarti e si è dimostrata più sensibile dell’istologia per le piccole lesioni focali della sostanza bianca (essendo più facile campionare l’intero encefalo con RM rispetto all’esame autoptico).

Nel corso degli anni sono stati effettuati diversi tentativi di classificazione dei risultati di neuroimaging in LES-NP (Sarbu N, et al. F1000Research 2015; Luyendijk J, et al. Arthritis Rheum 2011). Tuttavia, sulla base delle conclusioni del lavoro di Sibbitt et al. (Sibbitt WL, et al. Semin Arthritis Rheum 2010), un modo semplice e clinicamente utile per valutare tali risultati potrebbe essere quello di separare le lesioni acute da quelle croniche, come evidenziato nella tabella 2. Tra le lesioni acute, vengono inclusi grandi infarti, eventi emorragici maggiori, emorragie subaracnoidee, lesioni di tipo infiammatorio, mielopatie e la Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES). Fra le lesioni croniche si annoverano lesioni iperintense della sostanza bianca (SB), lesioni iperintense della sostanza grigia (SG), lacune, aree di pregressi infarti o emorragie cerebrali risolte, atrofia cerebrale, microsanguinamenti. In aggiunta a tali lesioni, sono state descritte anche altre tipologie di lesioni in pazienti con LES-NP, ad esempio aree di rinforzo contrastografico in sede meningea, trombosi dei seni venosi, anomalie classificabili nell’ambito delle sindromi demielinizzanti (Jennings JE, et al. Neuroradiology 2004; Piga M, et al. Autoimmun Rev 2017).

RM encefalo convenzionale: lesioni acute nel paziente con LES e LES-NP

 

I GRANDI INFARTI

Possono manifestarsi in percentuali variabili fino al 5-10% dei casi di LES-NP. In RM queste lesioni sono iperintense in T2 e moderatamente ipo- o isointense in T1. In DWI si apprezza l’area infartuata iperlucente già pochi minuti dopo l’inizio dell’insulto ischemico nella fase di edema citotossico (Figure 1-2), quando possono ancora essere negative le sequenze T1 e T2 di base. In tale situazione, infatti, si realizza una alterazione dei meccanismi che regolano la permeabilità della membrana cellulare (inattivazione delle pompe di scambio ionico), dando origine ad uno spostamento delle molecole d’acqua dal compartimento extracellulare a quello intracellulare, con risultante ridotta motilità dell’acqua extracellulare (diffusione ristretta). Si avrà, pertanto, una riduzione del segnale nelle mappe ADC (Apparent Diffusion Coefficient). Nell’edema vasogenico, che in corso di ischemia si può verificare quando si ha una rottura delle mebrane cellulari con incremento del movimento delle molecole di acqua extracellulare, si avrà un’aumentata diffusione (incremento del segnale ADC); tali alterazioni sono più frequenti nella fase cronica post infartuale. Le sequenze RMA possono identificare con precisione il sito di ostruzione nei vasi epiaortici e nel poligono di Willis. Secondo la definizione di infarto cerebrale, queste lesioni occorrono in un territorio di distribuzione vascolare, e possono avere morfologia cuneiforme. E’ possibile che venga coinvolta sia la SB che la SG, e tali eventi possono essere singoli o multipli (Sarbu N, et al. Autoimmun Rev 2015; Hanly JG, et al. Arthritis Care Res 2018), spesso in associazione alla positività degli anticorpi antifosfolipidi (aPL) (Hanly JG, et al. Arthritis Care Res 2018; Kaichi Y, et al. Am J Neuroradiol 2014). Nella coorte SLICC (Hanly JG, et al. Arthritis Care Res 2018), su 1826 pazienti inclusi, sono stati registrati eventi cerebrovascolari in 82 pazienti (4.5%), e di questi lo stroke era il più frequente (60/109 eventi, 55%).

 

Figura 1. Infarto cerebrale, ischemia subacuta. a) Sequenza TC assiale: presenza di ipodensità frontale sinistra discreta, suggestiva di infarto cerebrale subacuto. b) Sequenza RM FLAIR assiale: disomogenea area iperintensa in FLAIR a livello corticale e sottocorticale frontale sinistro. c) Sequenza RM DWI assiale: iperintensità DWI nell’area di lesione che, accoppiata con una riduzione del segnale nelle mappe ADC (non mostrata) risulta suggestiva di ischemia subacuta.

 

Figura 2. Infarto cerebrale, ischemia subacuta. a) Sequenza TC assiale: multiple ipodensità confluenti a margini più o meno definiti per quadro di sofferenza ischemica della sostanza bianca periventricolare biemisferica. Non è possibile distinguere lesioni subacute da lesioni stabilizzate. b) Sequenza FLAIR assiale: Multiple lesioni iperintense della sostanza bianca periventricolare confluenti biemisferiche. La sola sequenza FLAIR non permette di distinguere eventuali lesioni ad insorgenza acuta o subacuta. c) Sequenza DWI assiale: presenza di grossolana area iperintensa a livello della corona radiata di destra. d) Mappa ADC assiale: evidenza di restrizione della diffusione in corrispondenza dell’area iperintensa in DWI, quadro suggestivo di edema citotossico per infarto cerebrale acuto o subacuto. e) Sequenza T1 Spin Echo assiale con mezzo di contrasto: impregnazione contrastografica per alterazione di barriera della lesione ischemica subacuta a carico della corona radiata destra.

 

EVENTI EMORRAGICI MAGGIORI

Presentano una prevalenza molto bassa nel LES (circa 0,39%) e sono più frequentemente osservati in questi pazienti rispetto ai pazienti non-LES; l’exitus fatale si verifica nel 23% dei casi (Gao N, et al. Lupus 2013). Nella coorte SLICC (Hanly JG, et al. Arthritis Care Res 2018) solo l’8.3% degli eventi cerebrovascolari era rappresentato da emorragia intraparenchimale o da ESA, a sottolineare la bassa prevalenza di tali lesioni. In un lavoro del 2013, Gao e colleghi (Gao N, et al. Lupus 2013) hanno riportato emorragie intraparenchimali in 26 casi su 6,653 pazienti con LES (1994-2012). Agli eventi emorragici intraparenchimali si associa una elevata mortalità, con livelli di fatalità intra-ospedaliera pari al 23%. Nel caso di un ictus emorragico, in fase iperacuta si vedrà in RM un’area iperintensa in T1 e T2, mentre in quella subacuta sono di aiuto le sequenze GRE-T2* e le sequenze volumetriche SWI, in cui la lesione risulta ipointensa, a causa della presenza di prodotti di degradazione dell’emoglobina. Questo effetto può perdurare anche nella fase cronica, con gli esiti del sanguinamento visibili anche a distanza di mesi dall’evento. In TC, in caso di lesioni acute, la raccolta ematica viene evidenziata come un’area iperdensa intraparenchimale (Figura 3).

 

Figura 3. Emorragia intraparenchimale. Sequenza TC assiale: ampia lesione emorragica iperdensa frontale sx, delimitata da vallo ipodenso perilesionale, suggestiva per emorragia intraparenchimale acuta.

 

La tabella 3 riassume in forma semplificata ed a scopo didattico le caratteristiche principali della semeiotica di segnale RM nelle lesioni infartuali ed emorragiche.

 

EMORAGGIA SUBARACNOIDEA

L’emorragia subaracnoidea (ESA) ha un tasso di incidenza più alto nei pazienti affetti da LES rispetto alla popolazione generale (49,4 vs 10,2 per 100.000 / anno), con una mortalità più elevata (60 contro 38,9%) e un esordio più precoce (44,5 anni contro 57,7), come riportato in un recente studio (Chang Y-S, Liu C-J, et al. Arthritis Care Res 2013). In una recente revisione sistematica della letteratura (Torné R, et al. Clin Neurol Neurosurg) 2015 sono stati descritti 3 diversi modelli principali di emorragia subaracnoidea in LES:

  • Aneurismi fusiformi distali con morfologia aberrante in posizioni non comuni.
  • Aneurismi sacculari multipli.
  • Emorragia subaracnoidea con angiografia negativa.

Nel caso di un’emorragia subaracnoidea, poiché si tratta di una situazione di emergenza, è preferibile impiegare TC ed angio-TC per la loro maggiore rapidità e disponibilità rispetto all’ RM (Figura 4). Le sequenze di RMA sono utili, invece, nei controlli longitudinali degli aneurismi riscontrati occasionalmente.

 

Figura 4. Emorragia subaracnoidea. a) Sequenza TC assiale: diffusa iperdensità ematica delle cisterne della base cranica per emorragia subaracnoidea (ESA). b) Sequenza AngioTC ricostruzione Volume Rendering: voluminoso aneurisma polilobato dell’arteria cerebrale media sx (freccia), responsabile di quadro di ESA.

 

LESIONI DI TIPO INFIAMMATORIO

Sono riportate solo nel 6,5% dei pazienti affetti da LES (Sarbu N, et al. F1000Research 2015) e sono spesso visualizzate come aree ipointense nelle sequenze pesate in T1, moderatamente iperintense in T2 e FLAIR.  Possono avere un aspetto a semiluna, non essere dotate di confini riconoscibili, avere una posizione particolare che spesso è al confine tra sostanza grigia e bianca, avere un effetto massa, assenza di distribuzione vascolare ed essere maggiormente visibili nelle sequenze post gadolinio (Figura 5); è descritta la possibilità che vi sia un rigonfiamento della corteccia limitrofa (Luyendijk J, et al. Arthritis Rheum 2011). Tali lesioni si presentano iperlucenti in DWI associate ad aumento o diminuzione del coefficiente di diffusione apparente (ADC) per la presenza di edema vasogenico cerebrale o edema citotossico, rispettivamente. L’ascesso cerebrale, di converso, appare tipicamente iperintenso in DWI e ipointenso in ADC. La relazione che tendono ad avere con i flares di malattia e la possibilità di regressione dopo terapia steroidea supportano l’etiologia infiammatoria di tali lesioni (Sarbu N, et al. F1000Research 2015).

 

Figura 5. Lesione di tipo infiammatorio. Sequenza T1 con mezzo di contrasto (gradient 3D scan) assiale: rinforzo contrastografico in corrispondenza di lesione T2-iperintensa a carico dell’emisfero cerebellare sx.

 

MIELOPATIE

Sono descritte nell’1,2% dei pazienti affetti da LES, di solito precocemente nel corso della malattia (fino al 39% dei casi rappresentano il primo sintomo di LES); la loro prevalenza è oltre 1000 volte maggiore di quella osservata nella popolazione generale(Kovacs B, et al. Ann Rheum Dis 2000; Costallat BL, et al. Rev Bras Reumatol Engl Ed 2016; Oiwa H, et al. Semin Arthritis Rheum 2018). Dal punto di vista clinico, sono descritti differenti tipologie di mielite. La suddivisione clinicamente più interessante è quella che differenzia il coinvolgimento della sostanza grigia (interessamento del motoneurone inferiore con flaccidità ed ipo-reflessia) dalla sostanza bianca (motoneurone superiore, spasticità e iper-reflessia) (Birnbaum J, et al. Arthritis Rheum 2009). In RM, tuttavia, tale differenziazione è di difficile riconoscimento. La mielite trasversa in rapida evoluzione è quella più descritta in RM; possono essere anche individuate in RM la mielite longitudinale (che coinvolge più di 2/3 corpi vertebrali in lunghezza ed entrambe le metà del midollo spinale) e una mielite ischemica/trombotica (Birnbaum J, et al. Arthritis Rheum 2009). In RM si può apprezzare un’estesa infiammazione caratterizzata da iperintensità della corda spinale in T2 sia per la mielite trasversa che per quella longitudinale (Costallat BL, Rev Bras Reumatol 2016); è, tuttavia, necessario distinguere tali alterazioni da una dilatazione del canale ependimale centrale. Spesso si evidenzia un rigonfiamento del midollo spinale e può essere presente impregnazione post contrastografica (Figura 6). A completamento, una RM encefalo dovrebbe essere sempre eseguita per escludere eventuali disordini demielinizzanti concomitanti.

 

Figura 6. Mielopatia, A: Sequenza T2 sagittale rachide passaggio cervico-dorsale: presenza di 2 aree (frecce) iperitense suggestive per foci di mielopatia multifocale subacuta (C6-T1 e D7-D8), associate a rigofiamento midollare. B: Sequenza T1 con mezzo di contrasto sagittale: disomogeneo rinforzo contrastografico dopo somministrazione di mezzo di contrasto paramagnetico. C: Sequenza T2 sagittale rachide passaggio cervico-dorsale – controllo longitudinale dopo 3 mesi: riduzione del ringonfiamento midollare, completa regressione della lesione D7-D8 e regressione subtotale della lesione C6-T1.

 

SINDROME DA ENCEFALOPATIA POSTERIORE REVERSIBILE (PRES)

E’ stata descritta la prima volta da Aisen et al., nel 1985 (Aisen AM, et al. AJR Am J Roentgenol 1985). È una sindrome clinico-radiologica caratterizzata da cefalea, nausea, vomito, convulsioni, alterazioni della coscienza e disturbi visivi associati ad anomalie, visibili in RM, prevalentemente della sostanza bianca dei lobi parieto-occipitali. La PRES risulta essere associata a diverse condizioni, compresa l’encefalopatia ipertensiva, l’eclampsia, e processi infiammatori, ma può essere correlata anche al trattamento con farmaci immunosoppressivi. Per definizione, è reversibile se trattata tempestivamente (Liu B, et al. BMC Neurol 2012). In RM si apprezza una iperintensità diffusa di segnale in T2 e FLAIR, principalmente a carico della sostanza bianca delle aree posteriori degli emisferi cerebrali, con risparmio delle strutture paramediane posteriori. Le sequenze pesate in diffusione (DWI) sono fondamentali per effettuare la diagnosi differenziale con l’ictus, mostrando un aumento della diffusività (diversa dalla riduzione osservata negli infarti) con leggera iperintensità in DWI ed elevata ADC, espressione di edema vasogenico (Figura 7) (Ferreira TS, et al. Lupus 2016). Sebbene non sia stata inclusa originariamente nella nomenclatura ACR, la prevalenza della PRES in pazienti con LES è riportata fra 0,7-1,4% dei casi (Barber CE, et al. Semin Arthritis Rheum 2011; Liu B, et al. BMC Neurol 2012; Damrongpipatkul U, et al. Clin Rheumatol 2018), spesso associata ad elevata attività di malattia, coinvolgimento renale ed anemia (Damrongpipatkul U, et al. Clin Rheumatol 2018; Shaharir S, et al. Lupus 2013; Ferreira T, et al. Lupus 2016).

 

Figura 7. Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES). A: Sequenza T2 assiale: presenza di sfumata iperintensità bilaterale a carico degli emisferi cerebellari. B: Sequenza DWI assiale: lieve iperintensità DWI a carico degli emisferi cerebellari. C: Mappa ADC assiale: iperintensità nella mappa ADC (facilitazione della diffusione), a suggerire un edema vasogenico. D: Sequenza T2 assiale – controllo longitudinale dopo 2 mesi: completa reversibilità dell’iperintensità bilaterale a carico degli emisferi cerebellari, a confermare la diagnosi di PRES.

 

RM encefalo convenzionale: lesioni croniche nel paziente con LES e LES-NP

 

LESIONI IPERINTENSE DELLA SOSTANZA BIANCA

Sono le alterazioni più frequenti riscontrabili in pazienti con LES e LES-NP (85% di tutti i casi di RM alterata in LES-NP). All’interno di questo capitolo, tuttavia, si trovano lesioni che occorrono anche in pazienti LES senza eventi NP, e pure in soggetti asintomatici o controlli sani. E’ infatti descritta una correlazione di queste lesioni con l’età (presenti in circa il 50% dei soggetti fra 55 e 72 anni, e fino al 100% degli over-85), diabete, fumo, ipertensione, emicrania (Wardlaw JM, et al. J Am Heart Assoc 2015; Schmidt R, et al. Arch Neurol 1992; Ovbiagele B, et al. Cerebrovasc Dis 2006). Si tratta, pertanto, di lesioni molto frequenti ed estremamente aspecifiche, che possono sottendere differenti meccanismi fisiopatologici e diversi corrispettivi istopatologici (gliosi, necrosi, edema focale, infiltrato infiammatorio, vasculite, demielinizzazione, ipoperfusione cronica) e che si collocano nell’ambito della patologia dei piccoli vasi (small vessel diseases – SVDs). I dati di letteratura riportano percentuali che raggiungono il 75% dei casi di LES-NP (Appenzeller S, et al. Clin Rev Allergy Immunol 2008). Dal punto di vista neuroradiologico, le lesioni iperintense della sostanza bianca sono lesioni discrete, per lo più puntiformi, che appaiono iperintense in T2 e FLAIR, iso- o ipo-intense in T1 (Figura 8). Le sequenze FLAIR, inoltre, permettono un migliore riconoscimento di tali lesioni rispetto alle sequenze pesate in T2, con una sensibilità che incrementa di circa il 5% per le lesioni peri-ventricolari o vicine ad aree encefalo-malaciche Sibbitt WL, et al. J Rheumatol 2003). La localizzazione più frequente di tali lesioni è prevalentemente periventricolare o sottocorticale, con interessamento di tutti i lobi, ma in particolare il lobo frontale e parietale. E’ possibile, specie in caso di ipoperfusione cronica, una tendenza alla confluenza di tali lesioni. In caso di iperintensità T2/FLAIR associata a focale perdita di volume cerebrale si può parlare di lesione gliotica (Magro-Checa C, et al. Lupus 2019). Nei pazienti con LES sono state descritte associazioni con tutti i tipi di eventi NP e con la sindrome da anticorpi antifosfolipidi (Hanly JG, et al. Arthritis Rheumatol 2019; Sarbu N, et al. Autoimmun Rev 2015; Luyendijk J, et al. Arthritis Rheum 2011; Appenzeller S, et al. Ann Neurol), ma possono essere presenti all’esordio di patologia (Petri M, et al. J Rheumatol 2008), o tendere ad accumularsi con il progredire del quadro NP (Piga M, et al. Autoimmun Rev 2015). In alcuni casi (fino al 5%), inoltre, tali lesioni possono risolversi od attenuarsi nel tempo, suggerendo in tal caso una etiologia infiammatoria piuttosto che ischemica, o la possibilità di una remielinizzazione completa dopo un precedente insulto (Sarbu N, et al. F1000Research 2015; Zivadinov R, et al. J Neurol 2008). E’ stata riportata una associazione di tali lesioni con la presenza di forame ovale pervio in pazienti con LES (Bortoluzzi A, et al. Lupus 2016). Anche se non specifiche, nonostante il loro numero e volume non sembrano in grado di differenziare pazienti lupici con o senza eventi NP (Cannerfelt B, et al. Lupus 2018), e sebbene non siano state confermate in maniera robusta associazioni con specifici pattern autoanticorpali (Magro-Checa C, et al. Lupus 2019), si ritiene che quando multiple, bilaterali, ed in assenza di fattori confondenti (età, comorbidità cardiovascolari) possano avere elevata specificità per LES-NP (Bertsias GK, et al. Ann Rheum Dis 2010).

 

Figura 8. Lesioni iperintense della sostanza bianca e grigia. A: Sequenza FLAIR assiale: presenza di molteplici lesioni iperintense della sostanza bianca ai centri semiovali bilateralmente, con tendenza alla confluenza. Presente isolata lesione iperintensa della sostanza grigia in sede corticale frontale destra (freccia). B: Sequenza FLAIR assiale: Multiple lesioni puntate iperintense della sostanza bianca nei centri semiovali bilateralmente.

 

LESIONI IPERINTENSE DELLA SOSTANZA GRIGIA

Sono state descritte in maniera approfondita in un lavoro di Luyendijk et al. (Luyendijk J, et al. Arthritis Rheum 2011). Esse presentano una prevalenza che varia fra il 18 e il 29% dei pazienti con LES (Luyendijk J, et al. Arthritis Rheum 2011; Wang H-P, et al. Chin Med J (Engl) 2016; Jeong HW, et al. Rheumatol Int 2015),  anche se non tutti i lavori sono concordi nel riconoscere una tale prevalenza. In RM, tali lesioni sono caratterizzate da iperintensità T2 e FLAIR a carico della corteccia o della SG profonda (Figura 8), moderatamente iso- o ipointense in T1 variabili nelle dimensioni (13-60 mm o puntiformi, anche se in alcuni casi tendono ad essere più ampie e a coinvolgere più giri cerebrali) (Chang Y-S, et al. Arthritis Care Res 2013). Si riscontrano solitamente in associazione a lesioni T2-iperintense della sostanza bianca, e possono presentare rinforzo contrastografico o restrizione della diffusione in alcuni casi.

 

LACUNE

Esse rappresentano solitamente il reliquato di infarti lacunari subclinici. Vengono descritte in percentuali variabili fra l’11 e il 23% dei pazienti con LES-NP [27,33,53,60] (Sarbu N, et al. Autoimmun Rev 2015; Luyendijk J, et al. Arthritis Rheum 2011; Magro-Checa C, et al. Lupus 2019; Jeong HW, et al. Rheumatol Int 2015). Come dice il nome, si tratta di aree in cui il segnale del tessuto cerebrale è assente, perché tali cavità sono ripiene di liquido cerebrospinale. In RM si connotano per essere aree discrete a morfologia ovoidale o circolare, iperintense in T2, con un orletto iperintenso in FLAIR, solitamente inferiore a 20 mm. La parte centrale, a differenza delle lesioni iperintense della sostanza bianca o grigia, è ipointensa in FLAIR, suggerendo la presenza di liquor. E’ stata descritta una associazione con la positività degli anticorpi antifosfolipidi (Odds ratio (OR) aggiustato 1,37, intervallo di confidenza 95% (95%CI) 1,02-1,99) (Magro-Checa C, et al. Lupus 2019).

 

AREE DI PREGRESSI INFARTI O EMORRAGIE CEREBRALI RISOLTE

Esse rappresentano la “cicatrice” del pregresso insulto ischemico o emorragico, già trattato nel capitolo sulle lesioni acute. Si tratta, pertanto, dell’esito di un pregresso evento acuto. In FLAIR tali lesioni sono persistentemente iperintense, riflettendo un processo gliotico, mentre la diffusione non risulta più ristretta (in alcuni casi vi può essere una facilitazione della diffusione con incremento del segnale nelle mappe ADC). In alcuni casi la porzione centrale acquista un significato lacunare, con intensità RM pari a quella del liquor (ipointensità in T2/FLAIR) e progressiva riduzione volumetrica nel tempo. In caso di pregressa emorragia, invece, si osserva una persistente ipointensità nelle sequenze pesate in T1, dovuta al pregresso stravaso di pigmenti emosiderinici (Siddiqui FM, et al. Neurother J Am Soc Exp Neurother 2011).

 

ATROFIA CEREBRALE

Essa viene definite come una perdita di volume cerebrale, focale o diffusa. Tale alterazioni è frequente nel LES e nel LES-NP, potendo configurarsi come l’espressione di un danno cronico sul neurone e/o sulle cellule gliali. Se nella popolazione normale, dopo i 50 anni, un certo grado di atrofia compare con l’invecchiamento fisiologico (ageing), in particolare a carico dei lobi frontali e temporali (DeCarli C, et al. Neurobiol Aging 2005), nei pazienti con LES tale perdita di tessuto può iniziare anche prima, suggerendo una ipotesi patogenetica diversa dalla degenerazione walleriana assonale o dal danno mielinico (Sarbu N, et al. Autoimmun Rev 2015). L’atrofia viene valutata meglio in sequenze con pesatura in T1, FLAIR, T1 spin-echo (T1-SE) o 3D-T1. L’ipointensità del liquor in tali sequenze permette la migliore definizione della perdita di tessuto.

L’atrofia diffusa è definita come uno slargamento generalizzato degli spazi liquorali periferici, mentre l’atrofia focale riflette una perdita di volume selettiva di una determinata area di parenchima cerebrale (atrofia girale o slargamento dei solchi) (Figura 9). La prevalenza delle alterazioni atrofiche nel loro complesso si aggira intorno al 6-12% di tutti i casi di LES, con differenti frequenze a seconda dell’età e degli strumenti di valutazione dell’atrofia stessa. Dati eterogenei di letteratura suggeriscono associazioni con l’attività e la durata di malattia, presenza di altre alterazioni RM come lesioni iperintense della sostanza bianca, lacune o microsanguinamenti, positività aPL e utilizzo di corticosteroidi (Lauvsnes MB, et al. Arthritis Rheumatol Hoboken NJ 2014; Ainiala H, et al. Scand J Rheumatol 2005; Appenzeller S, et al. NeuroImage 2007; Xu J, et al. J Immunol Res 2015). Atrofie settoriali a carico del corpo calloso e dell’ippocampo potrebbero associarsi a disordini cognitivi o a disturbi psichiatrici in pazienti con LES .

Figura 9. Atrofia cerebrale. A: Sequenza T1 piano parasagittale: dilatazione degli spazi ventricolari e atrofia corpo calloso (età 38 anni, sesso F). B: Sequenza T1 assiale: atrofia del vertice (età 29 anni, sesso F).

 

MICROSANGUINAMENTI

Essi sono descritti in RM come piccole aree (2-5 mm, possono arrivare a 10 mm), omogenee e a morfologia rotondeggiante, tendenzialmente ipointense nelle sequenze GRE-T2* (Figura 10) e SWI. In T1 possono essere iperintensi quando recenti. Le sequenze SWI sono in grado di riconoscere con maggiore sensibilità tali lesioni, e spesso tali sequenze vengono incluse nel protocollo di valutazione con RM convenzionale (Yeoh H, et al. Neuroradiology 2019). Rappresentano un accumulo emosiderinico prevalentemente a livello di macrofagi perivascolari, ed alla base di tali alterazioni è ritenuto esservi una microangiopatia caratterizzata da una tendenza al sanguinamento. In pazienti con LES-NP sono riportate frequenze variabili fra il 5,2 e il 13,7% (Sarbu N, et al. Autoimmun Rev 2015; Magro-Checa C, et al. Lupus 2019), con associazioni variabili con aPL, comorbidità cardiovascolari, altre lesioni della sostanza bianca, comprese lesioni di tipo infiammatorio (Yeoh H, et al. Neuroradiology 2019).

 

Figura 10. Microsanguinamenti. Sequenza GRE T2* assiale: evidenza di multiple ipointensità focali alla corona radiata bilaterale, ed in sede parietale sottocorticale dx, espressioni di verosimili microsanguinamenti (frecce).

Conclusioni

L’interessamento neuro-psichiatrico in corso di LES è una manifestazione il cui corretto inquadramento diagnostico e l’appropriato trattamento sono spesso difficili. Il neuroimaging convenzionale può fornire utili (e talora indispensabili) informazioni nella valutazione clinica del paziente con eventi NP, assistendo il clinico nel processo di attribuzione dell’evento NP al LES e nel follow-up in corso di terapia. Ad oggi, la RM convenzionale è la metodica di scelta nello studio del SNC in pazienti con LES, ma non vi sono lesioni in RM che possano essere definite patognomoniche per il LES. Fra le differenti lesioni che si incontrano, una suddivisione in lesioni acute e croniche può essere utile dal punto di vista pratico. La possibilità di migliorare la definizione e la caratterizzazione delle varie lesioni (pattern morfologico, distribuzione anatomica, caratteristiche in DWI, ecc.) potrebbe incrementare la specificità delle stesse per LES-NP, e ciò si potrebbe attuare anche combinando indagini convenzionali di neuroimaging con metodiche di tipo quantitativo o avanzato (es. spettroscopia di risonanza magnetica, trattografia, metodiche di perfusione, risonanza magnetica funzionale). Ad oggi, tali metodiche non sono ancora entrate nella routine clinica quotidiana di valutazione del paziente con LES-NP, rimanendo confinate al campo della ricerca. Una migliore conoscenza della patogenesi del LES-NP e delle variegate alterazioni riscontrabili in RM potrà certamente contribuire a migliorare la capacità di riconoscere, attribuire e trattare le complicanze NP in corso di LES.

Punti chiave
  1. Il coinvolgimento del Sistema Nervoso Centrale in pazienti con Lupus Eritematoso Sistemico può essere studiato con differenti metodiche di neuroimaging.
  2. La Risonanza Magnetica convenzionale rimane la metodica di scelta nella valutazione di pazienti con LES-NP.
  3. Molteplici tipologie di lesioni in Risonanza Magnetica si riscontrano nel LES-NP, la cui patogenesi (multifattoriale) può essere prevalentemente di tipo infiammatorio/demielinizzante o ischemico/trombotico.
  4. Da un punto di vista pratico, considerando anche il possibile meccanismo fisiopatologico che le sottende, è utile distinguere le lesioni RM in acute e croniche.
  5. Le lesioni iperintense della sostanza bianca e l’atrofia cerebrale sono le principali lesioni elementari riscontrabili alla RM encefalo convenzionale nel paziente con LES e LES-NP.
  6. Una migliore definizione e caratterizzazione di tali lesioni, unitamente alla possibilità di combinare l’imaging convenzionale con quello avanzato, potrebbe incrementare la specificità per LES-NP o per singole manifestazioni cliniche.

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