LE OSTEOPATIE PARANEOPLASTICHE

AUTORI:

Luigi Sinigaglia, Francesca Bartoli

Centro Ortopedico Traumatologico Gaetano Pini-CTO.  Milano

Struttura Complessa di Reumatologia DH

Introduzione

Le sindromi paraneoplastiche rappresentano un gruppo eterogeneo di condizioni cliniche legate ad effetti a distanza non metastatici di una neoplasia. I sintomi sono indipendenti dalla tendenza invasiva del tumore originario o dalla reazione dei tessuti adiacenti il tumore. Il decorso clinico di queste sindromi in generale è parallelo al decorso del tumore originario e spesso ne anticipa l’espressione clinica. Il trattamento del tumore sottostante spesso determina una regressione della sintomatologia paraneoplastica.

Le sindromi paraneoplastiche di interesse reumatologico sono svariate e sono accomunate da una serie di caratteristiche cliniche. In particolare, interessano prevalentemente soggetti di età superiore a 50 anni e si accompagnano a sintomi costituzionali prominenti quali febbre, malessere e perdita di peso. L’esordio generalmente è rapido o subacuto ed è caratterizzato da una stretta relazione temporale tra la sintomatologia e la scoperta della neoplasia. In generale, non sono presenti segni di localizzazione metastatica e la risposta della sintomatologia alle terapie convenzionali è insoddisfacente. La cura della neoplasia sottostante determina in molti casi la regressione della sintomatologia paraneoplastica che può ricomparire alla eventuale ricorrenza del tumore originario.

La patogenesi delle sindromi paraneoplastiche è ancora per molti versi oscura. Possono essere tuttavia ipotizzati diversi meccanismi fisiopatologici in grado di spiegare l’emergenza della sintomatologia clinica. In reumatologia possono essere in causa meccanismi legati alla formazione di immunocomplessi, alla generazione di mediatori da parte del tumore ad attività endocrina o paracrina, a una risposta immune dipendente dalla cross-reattività di determinanti antigenici del tumore, a manifestazioni dipendenti dall’immunità cellulare o infine ad effetti endocrini generati dalla produzione di veri e propri ormoni da parte del tumore originario. Le principali sindromi paraneoplastiche di interesse reumatologico sono elencate nella Tabella 1.

Tra le condizioni incluse nella Tabella 1 esistono sindromi paraneoplastiche a espressione squisitamente scheletrica che sono oggetto della presente trattazione e che comprendono, almeno, tre patologie distinte, l’ipercalcemia paraneoplastica, l’osteoartropatia ipertrofizzante pneumica e l’osteomalacia oncogenica. Quest’ultima può essere considerata la prima sindrome paraneoplastica nella quale sia stato identificato con certezza il mediatore. A rigore di termini, anche la comparsa di tumori bruni in corso di neoplasia paratiroidea (adenomi o più spesso carcinomi) può essere considerata una sindrome paraneoplastica scheletrica caratterizzata dalla comparsa di aree osteolitiche multiple rappresentate da osteoclastomi che si generano in conseguenza di una protratta ed estrema esposizione dello scheletro a elevate concentrazioni di Paratormone circolante prodotto dal tumore. Queste condizioni sono oggi molto più rare di un tempo stante il miglioramento dell’efficienza diagnostica delle condizioni di iperparatiroidismo primitivo che consente di scoprire e di trattare queste condizioni prima che si generino le manifestazioni a carico dello scheletro.

Figura 1. TC del bacino: tumori bruni in corso di carcinoma paratiroideo (osservazione personale)

Ipercalcemia paraneoplastica

Le condizioni che possono generare una ipercalcemia paraneoplastica sono eterogenee e comprendono essenzialmente le ipercalcemie secondarie a iperproduzione di paratormone, le forme secondarie alla iperproduzione di calcitriolo da parte del tumore e le ipercalcemie paraneoplastiche propriamente dette che si verificano in corso di neoplasie solide e/o di neoplasie ematologiche in assenza di metastasi scheletriche. Delle ipercalcemie di pertinenza ai tumori paratiroidei si è già detto e casi come quelli rappresentati in Figura 1 sono oggi particolarmente rari, accompagnandosi solo a condizioni misconosciute e cronicamente attive di iperparatiroidismo con valori solitamente molto elevati di calcemia sierica.

Le ipercalcemie mediate dalla iperproduzione da parte del tumore di elevate quantità di 1,25 di-idrossicolecalciferolo sono svariate e possono essere generate da neoplasie diverse. Le prime segnalazioni risalgono agli inizi degli anni 90 e riguardano la possibile iperproduzione di calcitriolo da parte di linfomi di Hodgkin e linfomi non-Hodgkin (Seymour JF, et al. Blood 1993). Più di recente, la condizione di ipercalcemia secondaria all’iperproduzione di metabolita attivo della vitamina D è stata descritta in numerosi tumori tra cui il cancro pancreatico (Zhu V, et al.  J Gastrointest Oncol  2014), i disgerminomi (Evans K, et al. Am J Pathol 2004), i tumori stromali gastrointestinali , il linfoma surrenalico primitivo (Mir SA, et al. Malays J Med Sci 2016). In questi casi la condizione di ipercalcemia (e la conseguente ipercalciuria) è direttamente dipendente, da un lato, all’aumentato assorbimento intestinale del calcio e dall’altro, dal potente effetto di stimolo sul riassorbimento osseo esercitato dal calcitriolo.

Se si eccettua la condizione di ipercalcemia che dipende dalla presenza di metastasi scheletriche da tumori di diversa origine e che a rigore non deve essere considerata una sindrome paraneoplastica ma una diretta conseguenza del riassorbimento osseo in presenza di fattori osteoclastogenici che si attivano a livello della nicchia metastatica, la terza condizione, squisitamente paraneoplastica, è rappresentata dall’ipercalcemia maligna (d’ora in poi ipercalcemia paraneoplastica). Si tratta della forma più frequente di ipercalcemia riscontrabile nella pratica clinica e interessa una percentuale di pazienti neoplastici compresa tra il 3 e il 30 %.  Predispongono ad una condizione di ipercalcemia soprattutto i tumori del polmone, specie l’adenocarcinoma squamo cellulare, i tumori della mammella, le neoplasie del capo e del collo, i tumori ovarici e renali. L’ipercalcemia può manifestarsi anche in circa un terzo dei pazienti affetti da mieloma multiplo. Una variante di questa sindrome clinica è rappresentata dalla cosiddetta ipercalcemia umorale paraneoplastica che può accompagnare molte patologie oncoematologiche. I valori di calcemia in questi casi sono estremamente variabili ma in una percentuale non irrilevante giungono a livelli in grado di generare una sintomatologia clinica e da richiedere un immediato intervento terapeutico finalizzato ad ottenere una riduzione dei livelli calcemici. La sintomatologia clinica è quella classica dell’ipercalcemia sotto forma di manifestazioni neurologiche (affaticabilità, alterazione dello stato mentale fino al coma), disturbi gastrointestinali (nausea, vomito, stipsi, ulcera peptica e pancreatite), manifestazioni cardiovascolari (accorciamento del QT, alterazioni del tratto ST mimanti un infarto, aritmie ventricolari, ipertensione) e manifestazioni renali (diabete insipido nefrogeno, insufficienza renale acuta).

Almeno l’80% dei casi di ipercalcemia che accompagna le neoplasie è dipendente da un eccesso di una proteina denominata “proteina correlata al paratormone”, meglio nota come PTHrP ( Parathyroid hormone related protein) (Mirrakhimow AE, North Am J Med Sci 2015). PTHrP è un polipeptide naturale la cui struttura è strettamente correlata a quella del Paratormone di cui condivide il recettore. E’ una proteina espressa in molti tessuti e in molte cellule, tra cui il piatto di accrescimento encondrale, gli osteoblasti e il tessuto mammario. PTHrP ha una sequenza aminoacidica molto simile a quella del paratormone ma, a differenza dell’ormone originario, svolge una molteplicità di effetti biologici: in particolare, mentre l’attività di PTH è limitata agli effetti sulle ghiandole paratiroidee, sull’osso e sul rene, PTHrP è in grado fra l’altro di regolare la differenziazione dei cheratinociti, di influenzare la contrazione della  muscolatura liscia delle pareti vascolari, di facilitare l’eruzione dei denti in età pediatrica, di promuovere il trasporto di calcio a livello del latte materno e di condizionare lo sviluppo del tessuto mammario. Essa svolge inoltre una regolazione sulla proliferazione delle cellule beta delle insule pancreatiche controllando, quindi, l’increzione di insulina e stimola la maturazione dei condrociti. Un’altra fondamentale attività di PTHrP è quella di promuovere il trasporto transplacentare di calcio, assicurando così al feto un adeguato apporto di questo elemento. Tutte queste attività biologiche sono correlate agli effetti di PTHrP sugli osteoblasti con conseguente iperespressione di RANKL e successiva attivazione degli osteoclasti con aumento del riassorbimento scheletrico e dismissione di calcio a livello della circolazione sistemica. Un altro meccanismo che sottende l’ipercalcemia secondaria a PTHrP risiede nell’aumento del riassorbimento tubulare di calcio (McCauley LK, et al. J Bone Miner Res 2012). Sebbene esistano forti evidenze che questo ormone sia implicato soprattutto nella genesi e nello sviluppo del tumore mammario, molte segnalazioni inducono a ritenere che l’ipercalcemia PTHrP correlata sia una manifestazione comune anche a molti altri tipi di neoplasia, tra cui il tumore prostatico, le neoplasie polmonari, i tumori del rene, del colon e le neoplasie del sistema linfatico (McCauley LK, et al. J Bone Miner Res 2012). E’ stato, inoltre, segnalato  che la produzione placentare di PTHrP rappresenta il principale fattore patogenetico di un’altra rara condizione patologica, non neoplastica, rappresentata dall’osteoporosi post-gravidica (Segal E, et al. Osteoporos Int 2011). Oltre ad essere responsabile dll’ipercalcemia paraneoplastica, PTHrP, isolata per la prima volta verso la fine degli anni 90 in cellule neoplastiche di tumore polmonare (Moseley JM, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1987), mammario (Burtis WJ, et al. J Biol Chem 1987) e renale (Strewler GJ, et al. J Clin Invest 1987), è attualmente considerata un fattore determinante nello sviluppo e nella crescita di diversi tipi di tumore come il tumore mammario (Li J, et al. J Clin Invest 2011) di cui stimola anche la metastatizzazione, il mieloma multiplo in cui svolge un ruolo pro-osteoclastico governadone la progressione scheletrica (Cafforio P, et al. J Bone Miner Res 2014) e i tumori del colon in cui agisce come fattore di stimolo alla proliferazione cellulare (Martin MJ, et al.  J Cell Biochem 2014). Quadri di ipercalcemia paraneoplastica indotti da PTHrP sono stati descritti per svariate neoplasie comprese quelle oncoematologiche, il colangiocarcinoma, neoplasie gastriche e tumori neuroendocrini. In una recente indagine condotta su una popolazione di pazienti con ipercalcemia maligna una diagnosi di ipercalcemia umorale paraneoplastica con elevati valori di PTHrP è stata posta nel 51% dei casi (Szymanski JJ, et al. Clin Chim Acta 2016), in percentuale cioè sensibilmente inferiori a quelle segnalate in lavori più datati che fornivano percentuali intorno all’80% (Stewart AF. N Engl J Med  2005). La chiave di volta per la diagnosi resta il valore sopranormale del calcio sierico associato a un valore soppresso di PTH circolante. In tutti questi casi raramente i valori calcemici raggiungono soglie critiche per la sopravvivenza. Il trattamento raccomandato consiste in una generosa idratazione e nell’impiego di farmaci ad azione ipocalcemizzante come i più potenti bisfosfonati o il denosumab.

 

Osteoartropatia Ipertrofizzante Pneumica

Nota anche con l’eponimo di sindrome di Bamberger-Pierre Marie, dal nome dei due clinici che autonomamente e quasi contemporaneamente la descrissero rispettivamente nel 1890 (Marie P. Rev Med 1890) e nel 1891(Bamberger E. Z Klin Med 1891), l’Osteoartropatia Ipertrofizzante Pneumica (OIP) è una sindrome che prevede la presenza di unghie a vetrino d’orologio e dita a “bacchetta di tamburo” (“digital clubbing”), periostosi delle ossa lunghe e sinovite. Di fatto l’inquadramento nosografico prevede che l’OIP possa essere classificata in primitiva o secondaria. La forma primitiva, che copre circa il 3 % di tutte le forme di OIP, è nota anche con il nome di pachidermoperiostosi (o sindrome di Touraine-Solente-Golè) ed è una condizione geneticamente determinata, caratterizzata da clubbing digitale (spesso riferito anche come “ippocratismo digitalico” dalla prima descrizione del fenomeno che risale al 480 avanti Cristo per merito di Ippocrate), periostosi e pachidermia. La malattia mostra una marcata variabilità inter-individuale e inter-familiare e tende a manifestarsi nei primi anni di vita o nell’epoca puberale. Nei casi più lievi il clubbing digitale può essere l’unica manifestazione di malattia. Le artralgie o una vera e propria artrite sono presenti nel 20-40 % dei casi e interessano elettivamente le ginocchia, le caviglie e i polsi. Il coinvolgimento cutaneo, che è distintivo per la forma primitiva, riguarda sia la cute, che appare caratterizzata da pliche ipertrofiche, sia l’apparato ghiandolare sebaceo e sudoriparo con seborrea e iperidrosi. La manifestazione ossea principale è la periostosi delle ossa lunghe (Zhang Z, et al. Front  Med  2013). Dal punto di vista fisiopatologico attualmente vengono distinte due forme principali: la pachidermoperiostosi di tipo 1, autosomica recessiva, legata a carenza di 15-idrossiprostaglandin deidrogenasi (HPGD) (Uppal S, et al. Nat Genet 2008) che è il principale enzima di degradazione delle prostaglandine e la pachidermoperiostosi di tipo 2, egualmente autosomica recessiva, dipendente da una mutazione del gene SLCO2A1 (Zhang Z, et al. Am J Hum Genet 2012), che codifica per una proteina di trasporto per le prostaglandine. Le due forme sono anche clinicamente distinte in quanto la forma di tipo 2 è prevalente nel sesso maschile ed esordisce in età più avanzata rispetto alla forma di tipo 1 (Hou Y, et al. Bone  2018).

La sindrome di Bamberger-Pierre Marie, propriamente detta, si riferisce alle forme di osteoartropatia ipertrofizzante pneumica di natura secondaria che possono essere dipendenti da patologie neoplastiche (e che rappresentano le forme più frequenti) o da condizioni non neoplastiche. Anche se il carcinoma broncogeno rappresenta, in assoluto, l’associazione più frequente, in realtà casi più o meno classici di OIP sono stati descritti in associazione a svariati tipi di tumore come il carcinoma nasofaringeo, il cancro esofageo, i linfomi non-Hodgkin, il melanoma, i tumori del rene e della mammella, sarcomi e altri tumori ancora con frequenza sempre inferiore (Meyer H-J, et al. Medicine 2017). Dal punto di vista epidemiologico non esistono studi sistematici in grado di definire  incidenza e prevalenza della malattia. Per quanto riguarda l’associazione più frequente, cioè il tumore polmonare, l’incidenza della sindrome è compresa tra lo 0.8 e il 17% a seconda delle casistiche, con una schiacciante maggioranza di soggetti di sesso maschile, alta prevalenza di tabagismo e istologia compatibile con adenocarcinoma nel 20-61% dei casi (Fang Y-H, et al. Onco Targets and Therapy 2017). Nonostante la prevalente associazione con le neoplasie intratoraciche, l’OIP secondaria è frequente in altre condizioni come la cirrosi epatica, le malattie infiammatorie croniche intestinali, le cardiopatie congenite cianogene, la fibrosi cistica e gli ascessi polmonari.  Nella Tabella 2 sono rappresentate le più comuni associazioni cliniche con la OIP secondaria. La maggior parte di queste condizioni associate a OIP hanno in comune una alterazione funzionale del polmone che si compendia essenzialmente in un by-pass circolatorio. Questa condizione, oltre che nelle cardiopatie congenite cianogene è presente anche in grado minore in alcuni tumori polmonari, nella cirrosi epatica o in altre patologie polmonari come la fibrosi cistica. A rinforzo di questa ipotesi è la segnalata esistenza di pazienti con pervietà del dotto di Botallo complicato da ipertensione polmonare in cui la periostosi tipica della malattia è limitata alle estremità cianotiche (Pineda C, et al. Rheum Dis Clin N Amer 2013).

 

 

Dal punto di vista clinico la sindrome paraneoplastica si manifesta inizialmente con una sintomatologia dolorosa di tipo prevalentemente urente a carico delle estremità delle dita delle mani, più raramente dei piedi. Questa sintomatologia solitamente precede la progressiva deformazione visibile a livello delle falangi distali che divengono ipertrofiche in associazione ad una accentuazione della convessità dell’unghia fino alla classica manifestazione del “clubbing” (ippocratismo digitalico che consiste nella associazione tra dita “a bacchetta di tamburo” e “unghie a vetrino d’orologio) (Figura 2). Abitualmente compare anche edema periungueale associato a turgore e dolorabilità del letto ungueale. Può essere utile in questi casi il segno “del profilo” che consiste nell’osservazione dell’estremità di profilo per misurare l’angolo compreso tra il letto ungueale e la plica ungueale prossimale: se questo angolo (che normalmente è pari o inferiore a 160 °) supera i 180 ° è possibile porre la diagnosi di “clubbing” (Rutherford J. Circulation  2013).

Il clubbing può anche essere l’unica manifestazione di malattia ma con il tempo compaiono anche gli altri segni: la periostosi (Figura 3)  radiologicamente evidente soprattutto a livello meta epifisario delle ossa lunghe ( soprattutto tibie e femori) rappresenta la principale manifestazione scheletrica della malattia e si accompagna in una elevata percentuale di casi a una sintomatologia dolorosa mal definibile anatomicamente, profonda, intensa, spesso con carattere di riesacerbazione notturna, peggiore in  posizione eretta e almeno parzialmente alleviabile dall’assunzione di una posizione antigravitaria. La sinovite interessa prevalentemente le grandi articolazioni, soprattutto il ginocchio, ma anche caviglie, polsi, gomiti possono essere interessati. Il versamento articolare, talora abbondante, è praticamente in tutti i casi scarsamente infiammatorio con quote leucocitarie comprese tra 200 e 500 globuli bianchi per millimetro cubo (Schumacher R Arthritis Rheum 1976). La sinovite quindi non è espressione di una manifestazione infiammatoria con ipertrofia della membrana sinoviale, ma rappresenta probabilmente l’esemplificazione di una sinovite reattiva alla stimolazione periostale che caratterizza la malattia. E’ stato riportato anche un quadro reumatologico che ricorda da vicino il reumatismo palindromico (Shinjo K, et al. Clinics (Sao Paulo) 2006). Esistono infine criteri diagnostici molto datati per la OIP che comprendono la presenza di clubbing delle estremità e la periostosi (Martinez-Lavin M, et al. J Rheumatol 1993). Secondo questi criteri la sinovite non è essenziale anche se, in alcuni pazienti, la manifestazione articolare può essere il segno d’esordio che precede la comparsa dell’ippocratismo digitalico.

 

Figura 2. Ippocratismo digitalico (“Clubbing”)

 

 A.  B.

Figura 3. (A) Evidente periostosi metadiafisaria a livello di un metacarpale in corso di OIP (B) Periostosi metadiafisaria a carico del femore

 

Il laboratorio non fornisce informazioni specifiche. Possibile un aumento dei livelli di fosfatasi alcalina e di altri marcatori di neoformazione ossea in rapporto alla proliferazione periostale. La radiologia convenzionale è indispensabile per il riscontro della periostosi che inizialmente è limitata ad alcune ossa lunghe (soprattutto tibie e peroni), ma che in seguito può interessare anche altri segmenti. Inizialmente, si tratta di una sottile linea periostale a sede meta-diafisaria che con il tempo assume le sembianze di una proliferazione pluristratificata e organizzata. L’apposizione periostale è tendenzialmente simmetrica e decorre con andamento centripeto. Alla scintigrafia ossea è abitualmente evidente una aumentata captazione del bisfosfonato marcato in corrispondenza delle zone di proliferazione periostale (Pineda C, et al. Rheum Dis Clin N Amer 2013).

Dal punto di vista fisiopatologico, è intuitivo che una proliferazione vascolare associata a una attivazione piastrinica e delle cellule endoteliali possa avere un ruolo nella genesi del clubbing digitale che caratterizza le prime fasi della malattia. Risale a circa venti anni fa una delle prime segnalazioni di un aumento significativo delle concentrazioni circolanti di fattore di crescita vascolare (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF) in una casistica di OIP secondaria a neoplasia confrontata con soggetti di controllo normali, con casi di OIP primitiva e con pazienti affetti da neoplasia ma senza segni clinici di OIP (Silveira LH, et al. Clin Exper Rheumatol 2000). Questa citochina è uno dei fattori di derivazione piastrinica rilasciati durante le fasi di attivazione endoteliale e viene prodotta anche da alcuni tumori come meccanismo di crescita tumorale. VEGF è in grado di indurre iperplasia vascolare, neoformazione ossea, sintesi di collagene ed edema che rappresentano alcuni tra gli eventi cardinali nella patogenesi di questa sindrome. Studi di immunoistochimica hanno dimostrato successivamente che VEGF e il fattore di crescita piastrinica (Platelet Derived Growth Factor, PDGF) sono iperespressi a livello dello stroma delle dita con ippocratismo digitalico, dove è presente un significativo aumento della densità microvascolare (Atkinson S, et al. J Pathol 2004). Sulla base di questi riscontri, è possibile ipotizzare che la sindrome paraneoplastica sia almeno in parte mediata da VEGF, la cui azione viene potenziata dall’ipossia. Anche PDGF svolge, verosimilmente, un ruolo cruciale nella mediazione del danno stromale che vede un incremento della densità microvascolare nella patogenesi del clubbing. Ad ulteriore supporto di questi dati è stato segnalato che VEGF è iperespresso a livello di cellule neplastiche di tumori polmonari non a piccole cellule e che l’espressione di COX-2 a livello del tumore oltre a generare un effetto facilitante la proliferazione neoplastica, è un predittore indipendente della espressione di VEGF in queste stesse cellule (Luo H, et al. J Exper Clin Cancer Res 2011). Il ruolo di questo mediatore è poi stato ulteriormente validato da segnalazioni che indicano una risposta terapeutica all’octreotide che è un potente inibitore di VEGF (Maroto AA-M, et al. Rheumatology(Oxford) 2005) o ad un anticorpo monoclonale diretto contro la citochina (Kikuchi R,  et al. J Clin Rheumatol 2017). D’altra parte, è noto da tempo che la terapia del tumore sottostante è in grado di risolvere la sindrome paraneoplastica e di indurre anche una regressione del fenomeno del clubbing (Baden LR. New Engl J Med 2016). Dal punto di vista clinico, pertanto, il precoce riconoscimento di un “clubbing” di recente comparsa può rappresentare la chiave di volta per una diagnosi precoce nella prospettiva di una migliore prognosi per il paziente.

 

 

Osteomalacia oncogenica

L’Osteomalacia oncogenica (OO) (anche definita con il termine anglosassone Tumor Induced Osteomalacia – TIO) è una rara sindrome paraneoplastica caratterizzata da ipofosforemia, riduzione del riassorbimento tubulare di fosfato e  livelli ridotti, o inappropriatamente normali, di 1,25 di-idrossi-colecalciferolo, il metabolita attivo della Vitamina D.

Il tumore causale della OO, in genere di origine mesenchimale, produce elevate quantità di fattore di crescita fibroblastica (Fibroblast Growth Factor 23, FGF23), che attualmente è ritenuto il principale ormone regolatorio del metabolismo del fosforo. In particolare, FGF-23 inibisce l’azione dei co-trasportatori sodio dipendenti del fosforo a livello del tubulo renale, inibendo il riassorbimento del fosforo e inducendo di conseguenza una eccessiva perdita renale di fosfati. D’altro canto, FGF-23 è un inibitore dell’1-alfa idrossilasi che è l’enzima che a livello renale trasforma i precursori in 1,25-di-idrossicolecalciferolo condizionando in tal modo una riduzione dell’assorbimento intestinale del fosforo.  La condizione di ipofosforemia cronica che si viene a determinare in conseguenza degli aumentati livelli circolanti di FGF-23, può nel tempo condurre ad uno stato di inadeguata mineralizzazione ossea e, dunque, all’istaurarsi di un quadro di osteomalacia (Drezner MK. Rev Endocr Metab Disord. 2001; Jan de Beur S. JAMA. 2005; White KE, et al. Endocr Rev. 2006).

Storicamente il primo caso di OO fu descritto da McCance nel 1947 (McCance RA. Q J Med  1947), tuttavia, il rapporto tra tumori e osteomalacia fu rivelato per la prima volta nel 1959 per merito di un pediatra Svizzero che aveva osservato  la risoluzione di un caso di rachitismo in una giovane undicenne nella quale fu casualmente evidenziato  e resecato un tumore a sede costale (Prader A, et al. Helv Paediatr Acta. 1959). Con i progressi nelle tecniche di imaging e grazie alla migliore comprensione della patogenesi del disturbo, negli ultimi decenni è stato segnalato un sempre maggior numero di casi tanto da far ritenere, pur in assenza di dati epidemiologici certi, che la malattia non sia poi così rara come un tempo ritenuto.  L’OO è il genere di patologia che per le sue caratteristiche cliniche ben si adatta ad essere misconosciuta per un periodo di tempo molto lungo dall’insorgenza dei sintomi (Feng J, et al. Endocr J  2017; Ledford CK, et al. Clin Orthop Relat Res. 2013). Un’analisi retrospettiva su 144 pazienti riporta un tasso di diagnosi iniziali errate del 95,1%. Inoltre, nelle osservazioni riportate in letteratura, l’intervallo temporale tra l’esordio della sindrome e la scoperta della neoplasia causale è mediamente di 5-7 anni (Feng J, et al. Endocr J  2017). Il motivo di questo ritardo diagnostico può essere attribuito alla presenza di manifestazioni atipiche in occasione della prima valutazione, all’utilizzo di indagini inadeguate o non sufficientemente sensibili, ma soprattutto alla scarsa conoscenza della patologia da parte dei clinici.  Ad oggi, sono stati segnalati circa 500 casi di OO in tutto il mondo e, sebbene esistano casi di esordio in età pediatrica, gli adulti appaiono di gran lunga maggiormente vulnerabili con un’età media alla diagnosi di 43 anni.

Le manifestazioni cliniche nei pazienti affetti da OO sono molto variabili e del tutto aspecifiche, soprattutto nei primi stadi di malattia. I sintomi più tipici della malattia, generalmente, includono dolore osseo spesso diffuso o localizzato maggiormente nelle zone sottoposte a carico, debolezza muscolare e alterazioni della marcia. La sindrome conclamata di osteomalacia comporta la comparsa di plurime fratture spontanee o per traumi lievi (più comunemente segnalate a carico dei somi vertebrali, delle coste, del femore e del bacino), le quali rappresentano la principale causa di invalidità associata alla OO (Feng J, et al. Endocr J  2017; Yu WJ, et al. J Bone Miner Metab  2017).

Le alterazioni biochimiche ricoprono un ruolo fondamentale per la diagnosi di OO. Il quadro biochimico classicamente comporta valori sierici di fosforo ridotti o marcatamente ridotti (comunque inferiori a 0.80 mmol/L o 2.5 mg/dl in età adulta), calcemia  nei limiti di norma, concentrazioni di ormone paratiroideo (PTH) circolante nella maggior parte dei casi entro i limiti di norma, valori di 1,25diidrossivitamina D  ridotti  o inappropriatamente normali rispetto a quanto atteso  in risposta ad una condizione di ipofosforemia cronica. I valori di 25-idrossivitamina D sono abitualmente nella norma, mentre risultano elevati i livelli di fosfatasi alcalina (ALP) così come le concentrazioni sieriche di FGF-23. L’escrezione urinaria di fosfati è elevata o inappropriata in rapporto alla riduzione della fosforemia, e il riassorbimento tubulare massimo dei fosfati per tasso di filtrazione glomerulare (tubular maximum phosphate reabsorption per glomerular filtration rate TmP/GFR) in assenza di supplementazione fosforica è ridotto (Manghat P, et al. Ann Clin Biochem. 2014).

La radiologia tradizionale, procedura di semplice esecuzione e basso costo, in una fase prediagnostica rappresenta il primo approccio nei pazienti con OO, per avallare il sospetto di una patologia metabolica dello scheletro. Le alterazioni radiologiche osservabili in corso di OO sono quelle tipiche di una osteomalacia come la riduzione dello spessore della corticale e la maggiore radiotrasparenza dello scheletro, le pseudofratture o strie di Looser-Milkmann. Queste lesioni si caratterizzano per l’assenza di callo osseo e possono condurre a fratture complete e a deformità ossee irreversibili. Alle radiografie del rachide dorso-lombare i corpi vertebrali malacici presentano la classica deformazione plastica a lente biconcava per l’impronta prodotta su di loro, simmetricamente, dai dischi intervertebrali, che invece mantengono un’altezza normale.

Dal punto di vista istopatologico, le neoplasie responsabili di OO si caratterizzano per un’ampia eterogeneità, sia in termini di cellularità e vascolarizzazione, sia di composizione della matrice, e vengono ad oggi accomunate sotto il termine comune di tumori fosfaturici (Phosphaturic Mesenchimal Tumor Mixed Connective Tissue variant  PMTMCT) (Folpe AL, et al. Am J Surg Pathol  2004). Si tratta di tumori mesenchimali riscontrabili teoricamente in qualunque tessuto molle o osseo, dunque in qualunque distretto corporeo. Similmente ad altri tumori mesenchimali, i tumori fosfaturici esprimono nella grande maggioranza dei casi i recettori per la somatostatina (Houang M, et al. Hum Pathol  2013; Reubi JC, et al. Cancer Res 1996) ed FGF23 è un marcatore specifico per queste neoplasie poiché la maggior parte dei tumori lo esprimono a livello sia trascrizionale (m-RNA) sia proteico (Carter JM, et al. Am J Surg Pathol  2015; Yamada Y, et al. Histopathology  2018). La stragrande maggioranza dei tumori fosfaturici è rappresentata da tumori di piccole dimensioni, a lenta crescita e poco invasivi localmente, dunque benigni, anche se sono stati segnalati alcuni casi di forme maligne (Cheng CL, et al.  J Bone Joint Surg Am 1989; Postlethwaite C, et al. Clin Med (Lond). 2014). L’unico aspetto di “aggressività” risiede nel fatto che, trattandosi di tumori spesso privi di capsula e scarsamente delimitabili dai tessuti circostanti, un’eradicazione non accurata della neoplasia è gravata da un elevato rischio di recidiva locale. Infine, la OO può raramente presentarsi anche come sindrome paraneoplastica in corso di alcuni carcinomi (tumore ovarico, adenocarcinoma prostatico, tumori del colon e tumori polmonari) (Lin HA, et al. J Clin Endocrinol Metab  2014; Nakahama H, et al. Urol Int 1995; Leaf DE, et al. J Clin Endocrinol Metab 2013; Sauder A, et al. Int J Surg Pathol 2016). Dal punto di vista topografico le localizzazioni sono assai variabili: in una recente disamina di una casistica Americana il 50 % delle neoplasie aveva sede scheletrica.  Il 70% di queste neoplasie era localizzata agli arti mentre nel 20 % dei casi la sede interessata erano testa e collo (Chong WH, et al. J Bone Miner Res 2013).

Stanti le piccole dimensioni e la variabilità della localizzazione, l’identificazione della neoplasia rappresenta probabilmente la più grande sfida diagnostica in corso di OO.  Pertanto, al fine di localizzare la lesione responsabile della OO è raccomandato un approccio graduale e integrato che combini l’imaging funzionale ed anatomico. In genere è consigliabile iniziare con indagini di imaging funzionale whole body, in particolare scegliendo metodiche che utilizzino traccianti specifici per i recettori della somatostatina. Le indagini possibili comprendono l’octreoscan (metodica SPECT con iniezione endovenosa di un analogo della somatostatina, marcato con Indio-111) (Nguyen BD, et al. Clin Nucl Med  1999) e più modermanente  la 68Ga-PET (PET/CT con analoghi della somatostatina radiomarcati con Gallio-68) (Clifton-Bligh RJ, et al. J Clin Endocrinol Metab 2013; Emodi O, et al. Int J Oral Maxillofac Surg  2018; El-Maouche D, et al. J Clin Endocrinol Metab  2016) (Figura 4) che attualmente rappresenta la metodica di riferimento per la ricerca di questi tumori. Una volta localizzate le lesioni con un imaging funzionale altamente specifico, è opportuno ricorrere per conferma ad indagini anatomiche (radiografie, ecografie, TC ed RMN) per evidenziare i rapporti della neoplasia con i tessuti adiacenti. (Figura 5). Un’altra procedura recentemente utilizzata al fine di confermare il sospetto diagnostico è il campionamento venoso dinamico con misurazione dell’FGF23 circolante, basata appunto sull’ipotesi che il tumore responsabile sia la fonte principale o unica di FGF23 nel paziente (Takeuchi Y, et al. J Clin Endocrinol Metab 2004). Questa tecnica viene utilizzata per identificare il focus esatto del tumore quando esista più di una captazione sospetta alle indagini di imaging funzionale o per indirizzare eventuali indagini di secondo livello quando le suddette indagini siano risultate negative.

 

Figura 4. PET/TC con Gallio-68 di un paziente affetto da Osteomalacia Oncogenica in cui il tumore causale è stato evidenziato a livello dei tessuti molli adesi all’osso iliaco di destra.

 

Figura 5. RMN dello stesso paziente, la freccia indica la localizzazione del tumore fosfaturico adeso all’osso iliaco di destra.

 

Dal punto di vista fisiopatologico, l’OO può essere considerata un archetipo di sindrome paraneoplastica per la quale è stato effettivamente individuato il mediatore che determina le conseguenze patologiche a distanza più rilevanti. Il fosforo svolge un ruolo cruciale nella trasduzione del segnale intracellulare, nel mantenimento delle funzioni della membrana cellulare, nel metabolismo energetico e soprattutto nel processo di mineralizzazione ossea (Sommer S, et al. J Steroid Biochem Mol Biol 2007). La riduzione del fosfato sierico a breve termine può causare una miopatia, una disfunzione elettrica cardiaca (Ariyoshi N, et al. Am J Med Sci  2016), fragilità delle membrane cellulari di eritrociti, piastrine e neutrofili (Forrester SD, et al. J Vet Intern Med 1989). A lungo termine, la principale conseguenza di una riduzione del fosfato sierico  comporta un difetto della mineralizzazione ossea, con un quadro clinico di osteomalacia nell’adulto e di  rachitismo se la condizione carenziale si instaura prima della chiusura delle cartilagini di accrescimento (Santos F, et al. Pediatr Nephrol 2013). L’omeostasi sistemica del fosfato è garantita dall’equilibrio tra l’assorbimento intestinale, il riassorbimento a livello del tubulo renale e la quota di fosforo che è stivata a livello dello scheletro. Dopo essere stato assorbito a livello intestinale, la maggior parte del fosforo viene depositato nel tessuto osseo; la piccola quota di fosforo circolante a livello dei liquidi extracellulari viene filtrata dai glomeruli renali e successivamente riassorbita, in condizioni fisiologiche, prevalentemente a livello del tubulo prossimale attraverso i due trasportatori di fosfato sodio-dipendenti di tipo II (Na-Pi2a e Na-Pi2c) (Lederer E. Curr Opin Nephrol Hypertens 2014). FGF-23 è attualmente considerato il principale ormone di regolazione del metabolismo del fosforo, di concerto con il paratormone e l’1,25 di-idrossicolecalciferolo. L’azione principale di FGF-23, che ha derivazione principalmente osteocitaria, e che è controllato da numerosi geni e da svariati stimoli biologici, è appunto quella di esercitare un potente effetto inibitorio sui trasportatori sodio dipendenti del fosforo determinando una riduzione del riassorbimento tubulare dei fosfati. Contestualmente FGF-23 inibisce il metabolita attivo della vitamina D con conseguente riduzione dell’assorbimento intestinale del fosfato secondo un modello di deplezione fosforica dipendente simultaneamente da un aumento delle perdite a fronte di un decremento dell’apporto intestinale. Che FGF-23 sia il principale mediatore dell’OO, è dimostrato da numerose segnalazioni che hanno riportato livelli elevati circolanti di questo ormone in corso di malattia, con ritorno a valori di normalità dopo resezione del tumore. Studi sperimentali hanno dimostrato che ratti transgenici che iperesprimono FGF-23, oltre a presentare un quadro biochimico perfettamente sovrapponibile a quello dell’OO, hanno un fenotipo osseo di tipo osteomalacico e una ridotta espressione dei co-trasportatori sodio dipendenti del fosforo a livello renale (Shimada T, et al. Biochem Biophys Comm  2004).

Di fronte a un paziente con un pattern di laboratorio sospetto per una OO è necessario un excursus diagnostico-differenziale nei confronti di quelle forme, congenite o acquisite, che possono mimare la malattia e determinare una osteomalacia ipofosforemica FGF-23 dipendente. Tra le forme geneticamente determinate vanno escluse alcune forme di rachitismo caratterizzate da una iperfunzione di FGF-23 come il rachitismo ipofosfatemico autosomico dominante (ADHR), il rachitismo ipofosfatemico legato al cromosoma X e il rachitismo ipofosfatemico autosomico recessivo (ARHF). In queste forme la familiarità e l’esordio quasi sempre precoce possono aiutare nella diagnosi. Accanto a queste forme esiste una piccola quota di pazienti affetti da displasia fibrosa in grado di sviluppare una sindrome ipofosfatemica indistinguibile dalla OO. Molto più rara è la cosiddetta sindrome del nevo epidermico che compare in età pediatrica, mentre sono stati segnalati casi di osteomalacia ipofosfatemica anche in corso di neurofibromatosi. L’ultima condizione acquisita che entra nella diagnostica differenziale è l’osteomalacia ipofosfatemica indotta da ferro (“iron-induced osteomalacia”) descritta di recente (Urbina T, et al. J Bone Miner Res  2018) e secondaria a ridotto catabolismo di FGF-23 indotto da alcune preparazioni di ferro intravenoso (ferro carbossimaltosio) utilizzate per la correzione di gravi anemie da carenza marziale.

Qualora il tumore causale venga localizzato, la rimozione chirurgica dello stesso è il trattamento più efficace per i pazienti affetti da OO. Poiché si tratta di tumori di piccole dimensioni, spesso privi di una capsula che li delimiti, l’efficacia del trattamento chirurgico risiede nell’abilità ed esperienza del chirurgo il quale deve garantire ampi margini di resezione, al fine di assicurare l’eradicazione completa della neoplasia   scongiurando il rischio di recidiva nel tempo. Se l’intervento è stato eradicante, sia il fosforo sierico sia le concentrazioni di FGF23 tornano nei limiti di norma rapidamente (generalmente nell’arco di alcuni giorni) (Wang H, et al. J Bone Joint Surg Am. 2015). Nonostante l’accuratezza chirurgica sono tuttavia possibili recidive. La terapia ablativa mediante stimolazione fisica o chimica manca di dati di efficacia a lungo termine. Nei casi di neoplasia inoperabile, è comunque indicata una terapia medica di supporto con generosa supplementazione in fosforo e metaboliti attivi della vitamina D (Chong WH, et al. Endocrine-Related Cancer 2011). Dal 2018 negli Stati Uniti è disponibile Burosumab, un anticorpo monoclonale ricombinante umano che si lega a FGF23, inibendone l’attività. Utilizzato per la prima volta in pazienti adulti con rachitismo ipofosfatemico X-linked (XLH), ha mostrato un effetto positivo sulle alterazioni biochimiche e un profilo di sicurezza favorevole (Carpenter TO, et al. J Clin Invest. 2014; Imel EA, et al. J Clin Endocrinol Metab 2015; Insogna KL, et al. J Bone Miner Res  2018). Ad oggi, l’indicazione al farmaco è limitata alla forma pediatrica di XLH, ma verosimilmente altri disturbi ipofosfatemici mediati da FGF23 possono trarne beneficio. È in corso uno studio di fase 2 in pazienti con OO ed in letteratura sono già segnalati alcuni casi trattati con l’approccio biologico (Day AL, et al. Joint Bone Spine 2020).

In conclusione l’OO, sebbene sia una patologia rara, è tuttavia probabilmente sottostimata. In questa malattia la diligenza clinica, un alto indice di sospetto, l’impiego appropriato delle tecniche di imaging e una terapia eradicante possono consentire un successo diagnostico e terapeutico a beneficio di pazienti che altrimenti sarebbero destinati a un percorso verso l’invalidità (Manara M, et al. Endocrine 2017).

Punti chiave
  1. Le sindromi paraneoplastiche rappresentano un gruppo eterogeneo di condizioni cliniche legate ad effetti a distanza non metastatici di una neoplasia. I sintomi sono indipendenti dalla tendenza invasiva del tumore originario o dalla reazione dei tessuti adiacenti il tumore.
  2. Sul piano fisiopatologico, i numerosi meccanismi in grado di spiegare l’emergenza della sintomatologia clinica sono rappresentati dalla formazione di immunocomplessi, dalla generazione di mediatori da parte del tumore ad attività endocrina o paracrina, da una risposta immune dipendente dalla cross-reattività di determinanti antigenici del tumore, da manifestazioni dipendenti dall’immunità cellulare e da effetti endocrini, generati dalla produzione di ormoni da parte del tumore originario.
  3. Le sindromi paraneoplastiche di interesse reumatologico sono svariate e sono accomunate da una serie di caratteristiche cliniche. In particolare, interessano prevalentemente soggetti di età superiore a 50 anni e si accompagnano a sintomi costituzionali prominenti quali febbre, malessere e perdita di peso. In generale, non sono presenti segni di localizzazione metastatica e la risposta della sintomatologia alle terapie convenzionali è insoddisfacente.
  4. Tra le numerose condizioni cliniche, le principali sindromi paraneoplastiche ad espressione squisitamente scheletrica comprendono, almeno, tre patologie distinte, l’ipercalcemia paraneoplastica, l’osteoartropatia ipertrofizzante pneumica e l’osteomalacia oncogenica.

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